神盾局特工第六季剧情讲述复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。

在此危急关头，一度传闻死于纽约的特工菲尔·科尔森探员“复活”，吸纳了身怀绝技的格兰特?沃德、梅琳达·梅、莱奥·菲兹、盖玛·西蒙斯以及来自黑客构成的民间团体涨潮组织的斯凯加入进来。

《神盾局特工第一季》1-7集→《雷神2：黑暗世界》→《神盾局特工第一季》8-16集→《美国队长2：冬日战士》→《神盾局特工第一季》17-22集→《银河护卫队》→《银河护卫队2》→《神盾局特工第二季》1-10集→《超胆侠第一季》。

在《神盾局特工》第六季的大结局中，Simmons带领的神盾局小队穿越到了一个新的时间线。这个小队一直在新的时空执行任务，直到第七季的第12集。在第12集的结尾，Fitz也通过时间穿越的方式到达了新的时间线。在这个新的时间线中，长生人在预言家Sybil的领导下，试图消灭这个时间线的神盾局并占领地球。

为了对抗长生人的威胁，神盾局团队2（没有Fitz的成员）和新时间线的Kora合作，利用她的信号加强能力发出强信号，对灯塔的长生人赋予同理心，将他们从敌人转化为朋友。这个过程对于神盾局团队1（有Fitz的成员）来说非常关键，因为他们在终局之战中需要长生人的帮助来取得胜利。

值得提及的是，迪克为了确保神盾局小队能够返回原来的时间线，他选择留在了八十年代，成为了那个时代的神盾局局长和歌手。这也意味着神盾局小队的每年聚会，只能通过全息投影的方式进行通讯。

《神盾局特工》在2020年8月13日播出了它的最终季大结局，为这部持续七年的剧集画上了句号。

第六季并不是大结局，时间线是在考森死后一年开始，在新局长麦克带领下开展新的故事，在第13集是以准备时光旅行回到1931年的纽约市为结束。